Proses Ketogenesis

A. Definisi
Ketone bodies (senyawa keton dalam tubuh) adalah hasil oksidasi asam lemak yang tidak sempurna. Ketidakseimbangan hormonal terutama produksi insulin yang tidak cukup untuk mengimbangi aktivitas glukagon di dalam tubuh memungkinkan kondisi metabolisme yang cendrung mengarah ke produksi yang relatif banyak ketone bodies yang disebut ketosis.

1. Asam lemak yang tersimpan di dalam sel-sel adipose dengan cepat dilepas ke aliran darah. Alasan utama terjadinya hal ini adalah jika insulin sangat rendah di dalam darah, karena insulin akan menghambat lipolisis, sebaliknya akan menyimpan lemak. Pertambahan yang berlimpah dari asam lemak di dalam darah akan diambil oleh hati.
2. Oksidasi asam lemak menjadi asetil-CoA mendominasi/melebihi sintesis asam lemak di dalam hati.
3. Karena hati mengambil asam lemak dan memecahkannya menjadi asetil-CoA, kapasitas siklus asam sitrat untuk memproses molekul-molekul asetil-CoA yang dihasilkan menurun. Terutama hal ini karena metabolisme asam lemak menjadi asetil-CoA menghasilkan banyak ATP, dan jumlah ATP yang tinggi akan memperlambat aktivitas siklus asam sitrat di dalam sel-sel hati. Pada dasarnya, tidak perlu memakai siklus asam sitrat (yang peranan utamanya mentransfer energi dari bahan bakar untuk diguanakan dalam sintesis ATP) jika sel-sel sudah memiliki banyak ATP. Perubahan-perobahan metabolisme ini akan memicu sel-sel hati membentuk asetil-CoA dan kemudian menyatukan dua molekul asetil-CoA menjadi senyawa yang mengandung empat atom karbon. Senyawa ini kemudian dimetaboliser dan akhirnya disekresikan ke dalam aliran darah sebagai ketone bodies seperti asam asetoasetat dan senyawa sejenisnya asam beta-hidroksibutirat dan aseton. Kebanyakan ketone bodies akhirnya akan diubah menjadi kembali ke asetil-CoA di dalam sel lain yang memakai ketone bodies sebagai bahan bakar. Kemudian ketone bodies di tolakkan melalui siklus asam sitrat. Salah satu ketone bodies yang terbentuk (aseton) meninggalkan badan melalui paru-paru menyebabkan pernapasan seseorang sebagai karakteristik kondisi ketosis, napas berbau seperti buah. Kunci tahapan di dalam ketosis lihat Gambar 19 berikut.

B. Ketosis pada keadaan lapar atau masa puasa
Jika seseorang dalam keadaan puasa, ketersediaan karbohidrat sangat rendah sehingga produksi insulin juga sedikit. Karena rendahnya kadar insulin akan menyebabkan asam lemak banyak terdapat di dalam darah dan akhirnya membentuk ketone bodies. Jantung, otot, dan bagian tertentu dari buah pinggang menggunakan ketone bodies sebagai bahan bakar. Sesudah beberapa hari dalam keadaan ketosis, otak juga mulai memetaboliser ketone bodies untuk energi. Ini adalah suatu respon penyesuaian (adaptive response) yang penting terhadap puasa. Karena semakin banyak sel-sel tubuh mulai menggunakan ketone bodies untuk sumber energi, kebutuhan akan glukosa sebagai sumber energi makin berkurang. Hal ini kemudian mengurangi kebutuhan bagi buah pinggang dan hati untuk menghasilkan glukosa dari asam amino, akan menghemat protein yang dimanfaatkan sebagai sumber energi. Penghematan jumlah protein dengan cara seperti ini merupakan kunci utama kemampuan utntuk melewati masa puasa atau keadaan lapar. Kematian dapat terjadi bila kira-kira separoh dari protein tubuh berkurang, biasanya sesudah kira-kira 50-70 hari puasa total. Jalur ketogenesis lihat Gambar 20.

C. Proses Ketogenesis.
Proses ketogenesis merupakan proses pembentukan badan-badan keton di mana proses ini terjadi akibat pemecahan lemak dan karbohidrat tidak seimbang. Proses ketogenesis sering terjadi pada keadaan kelaparan dan DM yang tak terkontrol.
Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak akan memasuki daur asam sitrat hanya jika pemecahan lemak dan karbohidrat terjadi secara berimbang. Karena masuknya asetil KoA ke dalam daur asam sitrat tergantung pada tersedianya oksaloasetat untuk pembentukan sitrat. Tetapi konsentrasi oksaloasetat akan menurun jika karbohidrat tidak tersedia atau penggunaannya tidak sebagaimana mestinya. Oksaloasetat dalam keadaan normal dibentuk dari piruvat.
Pada puasa atau diabetes, oksaloasetat dipakai untuk membentuk glukosa pada jalur glukoneogenesis dan demikian tidak tersedia untuk kondensasi dengan asetil KoA. Pada keadaan ini asetil KoA dialihkan kepembentukan asetoasetat dan D-3hidroksibutirat. Asetoasetat, D- 3- hidroksibutirat dan Aseton disebut dengan zat keton.
Asetoasetat dibentuk dari asetil KoA dalam tiga tahap. Dua molekul asetil KoA berkondensasi membentuk asetoasetil KoA. Reaksi yang dikatalisis oleh tiolase ini merupakan kebalikan dari tahap tiolisis pada oksidasi asam lemak. Selanjutnya astoasetil KoA bereaksi dengan asetil KoA dan air untuk menghasilkan 3 - hidroksi- 3 – metilglutaril KoA ( HMG - KoA ) dan KoA. Kondensasi ini mirip dengan kondensasi yang dikatalisis oleh sitrat sintase.Keseimbangan yang tidak menguntungkan bagi pembentukan asetoasetil KoA diimbangi oleh reaksi ini, yang keseimbangannya menguntungkan karena hidrolisis iaktan tioester. 3 - Hidroksi - 3 - metilglutaril KoA kemudian terpecah menjadi asetil KoA dan asetoasetat. Hasil dari keseluruhan reaksi adalah:

2 Asetil KoA + H20 -----------------------�� Asetoasetat +2 KoA H+

3–Hidroksibutirat terbentuk melalui reduksi asetoasetat di matriks mitokondria. Rasio hidroksibutirat terhadap astoasetat tergantung pada rasio NADH / NAD+ di dalam mitokondria . Karena merupakan asam keto - β, asetasetat secara lambat mengalami dekarboksilasi spontan menjadi aseton . bau aseton dapat dideteksi dalam udara pernafasan seseorang yang kadar asetoasetat dalam darahnya tinggi.

Asetoasetat adalah merupakan salah satu bahan bakar yang utama dalam jaringan.

Situs utama produksi asetasetat dan 3 - hidroksibutirat adalah hati. Senyawa-seyawa ini berdifusi dari mitokondria hati ke dalam darah dan diangkut ke jaringan perifer. Asetoasetat dan 3- hidroksibutirat merupakan bahan bakar normal pada metabolisme energi dan secara kwantitatif penting sebagai sumber energi .Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan asetoasetat sebagai sumber energi dibanding glukosa. glukosa merupakan bahan bakar utama bagi otak dan sel darah merah pada orang yang mempunyai gizi baik dengan diet seimbang. Tapi otak dapat beradaptasi dan menggunakan asetoasetat dalam keadaan kelaparan dan diabetes. Pada kelaparan berkepanjangan, 75% bahan bakar yang diperlukan oleh otak didapat dari asetoasetat.
Asetoasetat dapat diaktifkan melalui pemindahan KoA dari suksinil KoA dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh suatu koA transferase spesifik. Kemudian, asetoasetil KoA dipecah oleh tiolase menjadi dua molekul asetil KoA, yang selanjutnya memasuki daur asam sitrat. Hati dapat membekali organ-organ lain dengan asetoasetat karena hati tidak memiliki KoA transferase spesifik ini.
Asam lemak dilepaskan oleh jaringan adiposa dan diubah menjadi unit- unit astil oleh hati, yang kemudian mengeluarkannya sebagai asetoasetat. Kadar asetoasetat yang tinggi dalam darah menandakan berlimpahnya unit asetil yang menyebabkan berkurangnya laju lipolisis di jaringan adiposa.